国自然热点:组蛋白修饰的10种研究思路(下篇)

  是真核生物体细胞染色质中的一种碱性蛋白质,和DNA共同组成核小体结构。它们是染色质的主要蛋白质组分,作为DNA缠绕的线轴,在基因调控中发挥重要作用。是指组蛋白在相关酶作用下发生甲基化、乙酰化、磷酸化等修饰的过程。组蛋白修饰在细胞中同DNA修饰以及组蛋白变体等表观遗传变化常被用作。这是因为组蛋白修饰改变了底物氨基酸残基的性质,这种改变通常比突变更为重要,因为它们可能,特别是在其N端尾部,它们能够在调节染色质动力学和多种DNA模板化生物过程中发挥重要作用,而

  近年来,以组蛋白修饰为研究对象的高分文章不断涌现,而且近几年国家自然科学基金的资助项目中,组蛋白修饰相关项目数量激增。说明组蛋白修饰已成为当前生命科学/基础医学研究的一大热点。

  小编为大家整理了10篇近期发表的组蛋白修饰相关高分文章【接上期: 组蛋白修饰的10种研究思路(上篇) 】,另附每篇文章的分子机制图和原文链接,有助于了解最新的代谢重编程研究思路,感兴趣的文章可跳转具体链接研读全文。

  分子机制:HOXB13通过其MEIS结构域与组蛋白去乙酰化酶 HDAC3相互作用, 独立于AR,将转录抑制复合物NCOR/HDAC3募集到脂代谢基因的增强子区域,以催化组蛋白去乙酰化并抑制脂肪生成调节剂(如脂肪酸合成酶FASN),而该相互作用能够被与早发性 PCa 相关的 HOXB13 G84E 突变破坏,从而激活脂质合成代谢通路相关基因的转录,导致PCa 细胞中的脂质积累,最终促进细胞运动和异种移植肿瘤转移。这些研究结果揭示了HOXB13通过与HDAC3 的相互作用以不依赖AR的方式抑制从头脂肪生成及PCa转移的新机制,并提出了脂肪酸合成酶FASN或可成为治疗HOXB13-low PCa的新靶点。

  分子机制:组蛋白乙酰转移酶SAGA 复合物在被 Rpd3 动态脱乙酰化的三个位点(赖氨酸 8、14 和 182)处乙酰化其 Ada3 亚基。乙酰化的 Ada3 赖氨酸残基与 SAGA 亚基 Gcn5 和 Spt7 内的溴结构域结合,协同促进 SAGA 同源二聚体的形成。当细胞在蔗糖或磷酸盐饥饿条件下生长时,Ada3 介导的二聚化会增强。一旦二聚化,SAGA 就会有效地乙酰化核小体,促进基因转录并增强细胞对压力的抵抗力。这些研究结果表明,在代谢压力下,SAGA复合物会乙酰化自身亚基,导致其结构和功能的变化,最终正协同、高效地催化组蛋白的乙酰化,促进基因转录从而使细胞适应外界环境中的代谢压力。

  分子机制:磷脂生物合成在介导关键代谢反应的膜-组蛋白通讯中发挥作用。营养缺乏条件下,磷脂甲基化会产生以 S-腺苷甲硫氨酸 (SAM) 消耗的形式出现的饥饿信号,从而导致组蛋白H3K36发生去甲基化和再甲基化。缺乏 H3K36 甲基化的突变体表现出膜完整性和嘧啶代谢缺陷,并在饥饿下迅速失去活力。调整磷脂的合成可以有效地重新连接核苷酸合成的代谢途径并促进抗氧化剂的产生,从而改善因 H3K36 甲基化缺失而导致的缺陷。而H3K36 甲基化通过影响氧化还原平衡调节磷脂合成。这些研究结果说明了磷脂合成需要通过组蛋白修饰来重新编程代谢以调整真核生物对环境的适应性。

  分子机制:肿瘤微环境中积累的乳酸通过 H3K18 乳酸化有效诱导肿瘤浸润髓系细胞(TIMs)中的 METTL3 上调,并且 METTL3 的锌指结构域中存在两个乳酸化修饰位点,这能够帮助 METTL3 捕获目标 RNA并催化m6A修饰的发生,随后METTL3 介导TIMs中 Jak1 mRNA 的 m6A 修饰,m6A-YTHDF1 轴增强 JAK1 蛋白翻译效率和随后的 STAT3 磷酸化。该研究揭示了乳酸化修饰-METTL3-JAK1-STAT3 调节轴能够有效诱导 TIM 的免疫抑制功能,强调了组蛋白乳酸化驱动的 METTL3 介导的 RNA m6A 修饰对于促进 TIM 的免疫抑制能力的重要性,并提出了METTL3 抑制剂有潜力成为结直肠癌 (CRC) 的新型免疫治疗策略。

  分子机制:在结直肠癌细胞中敲低WHSC1下调了MHC-1的表达,减弱了抗肿瘤免疫,同时也削弱了IFN-γ信号启动的抗肿瘤作用,且敲低WHC1在不影响PD-L1表达的情况下减弱了免疫检查点阻断产生的抗肿瘤免疫。机制上,IFN-γ/STAT1信号轴启动了WHSC1基因表达。随后,WHSC1通过与NLRC5蛋白质相互作用,被招募至MHC-1相关基因启动子区域,并促进该区域的H3K36产生二甲基化修饰,从而促进MHC-1基因表达,但是对PD-L1的基因表达没有影响。WHSC1与MHC-1的高表达、肿瘤内T细胞浸润程度、以及预后情况呈正相关关系。这些研究结果揭示了WHSC1通过IFN-γ 信号促进结直肠癌细胞表面的抗原呈递,抑制肿瘤进展的分子机制,并为通过提高 WHSC1表达进行有效抗肿瘤免疫治疗的策略提供了理论依据。

  分子机制:MCRS1是一个组蛋白乙酰化调节因子,通过一个先前未被描述过的SANT结构域锚定HDAC1和HISH3,在基因表达和肝脏健康的适当调节中发挥关键作用。肝细胞MCRS1的缺失通过增加胆汁酸(BA)转运蛋白基因的组蛋白赖氨酸乙酰化,在肝窦内积聚BAs,激活肝星状细胞(HSCs)上的FXR,从而诱导肝硬化。这些研究结果表明,肝成纤维细胞中胆汁酸/FXR 轴的激活是肝硬化发展的关键,该轴代表肝硬化中的中心和普遍信号事件,通过抑制组蛋白乙酰转移酶来靶向肝硬化患者的组蛋白乙酰化可能是治疗肝硬化可行选择。

  分子机制:饥饿诱导(葡萄糖剥夺)会降低细胞内的乙酰辅酶A水平,并在去乙酰化酶和乙酰转移酶调控下导致乙酰化模式发生基因组水平的重构,促生长基因的乙酰化和转录受到抑制,而乙酰基团富集于糖异生与脂类代谢基因的调控区域促进其乙酰化与转录表达。这种重新分配由组蛋白去乙酰化酶 Rpd3p 和乙酰转移酶 Gcn5p(SAGA 转录共激活因子的一个组成部分)介导。这些研究结果揭示了营养胁迫下细胞通过组蛋白乙酰化的重新整合而调节转录与代谢网络的新机制及组蛋白乙酰化在饥饿条件下激活新陈代谢和生存所需的关键基因的功能。

  分子机制:小胶质细胞的促炎激活是阿尔茨海默病 (AD) 的标志,这一过程涉及从氧化磷酸化 (OXPHOS) 向糖酵解的转变。AD 小鼠模型 (5XFAD)小鼠和 AD 个体的脑样本中组蛋白乳酸化水平均升高,且与 Aβ 斑块相邻的小胶质细胞中 H4K12la 水平升高。这种乳酸依赖性组蛋白修饰在糖酵解基因的启动子处富集并激活转录,从而增加糖酵解活性。最终,糖酵解/H4K12la/PKM2 正反馈回路加剧了 AD 中的小胶质细胞功能障碍。PKM2 的药理学抑制减弱了小胶质细胞的活化,而 PKM2 在小胶质细胞中的特异性消融改善了 AD 小鼠的空间学习和记忆。这些研究结果表明,糖酵解/H4K12la/PKM2正反馈回路的破坏可能是针对AD 的潜在治疗方法。

  分子机制:组蛋白 3 赖氨酸 4 三甲基化 (H3K4me3) 是在基因启动子和 CpG 岛中发现的表观遗传标记,对哺乳动物发育至关重要。H3K4me3 甲基转移酶 SETD1B 和 MLL2 (KMT2B) 对卵子发生至关重要。H3K4me3 在 Setd1b条件性敲除 (cKO) 卵母细胞中重新分布,表现为与下调基因表达相关的活性基因启动子的丢失。并且许多区域也获得了 H3K4me3,特别是那些 DNA 低甲基化、转录无活性和富含 CpG 的区域,这是 MLL2 靶标的标志。因此,SETD1B 的缺失破坏了 MLL2 和从头 DNA 甲基转移酶之间的平衡,导致卵子发生过程中的表观遗传现象。这些研究结果揭示了 H3K4me3 在卵子发生中基因组靶向的两种不同的互补机制,SETD1B 与基因表达相关,MLL2 与 CpG 含量相关。

  分子机制:接头组蛋白 H1 受到 SUMO2/3 的翻译后调节,这有助于其固定在胚胎干细胞 (ESC) 中的超浓缩异染色质上。SUMO化缺失使染色质易分解,H1离开,导致全能性重新激活。此外,H1 和 SUMO2/3 共同介导全能元素的抑制。最后,我们证明抑制 H1 上的 SUMO化消除了其抑制 ESC 中全能性激活的能力。这些研究结果揭示了 H1 的 SUMO 化在促进染色质抑制和全能特性破坏中的关键作用。